Glucagón+y+cascada+del+AMPc.

Glucagón media type="custom" key="18648980" align="right"

El glucagon es un peptido de 29 aminoacidos, se produce en las celulas alfa del pancreas mediante el procesamiento proteolitico del proglucagon, una proteina precursora de mayor tamaño. Ademas de expresarse en el pancreas, el proglucagon tambien se manifiesta en el intestino y el cerebro. Aun cuando el glucagon es el principal metabolito bioactivo que se produce en las alfa pancreaticas, el procesamiento diferencial en el intestino da lugar a la produccion de peptido parecido a glucagon GLP-1 y GLP-2 en respuesta a comida, cuya funcion es ser activadores de la secrecion de insulina, efecto contrario al glucagon. 11.3 11.4 La vida media en la circulacion del glucagon es de 3 a 6 minutos. al igual que la insulina, el glucagon se metaboliza en el higado y los riñones. sin embargo, el higado solo depura el 25% del glucagon.

Regulación de la secreción

En contraste con la estimulacion de la secrwecion de insulina por glucosa, esta utima inhibe la secrecion de glucagon. Se desconoce si la celula alfa detecta de manera directa glucosa, o si su respuesta la median, de modo indirecto, efectos paracrinos/endocrinos de otros factores pancreaticos. Se cree que la insulina desempeña un factor importante en la modulacion ( es decir, inhibicion) de la secrecion de glucagon. Otros factores que tambien inhiben la secrecion de glucagon son:
 * 1) Somatostatina
 * 2) GABA: acido- gamma-aminobutirico
 * 3) zinc que se relaciona con insulina
 * 4) Acidos grasos
 * 5) cetonas

La secrecion de glucagon es estimulada por aminoacidos, al igual que la insulina, una caracteristica reguladora en el metabolismo de comidas de proteina. Las contrarreguladoras, como las catecolaminas ( por medio de un efecto beta- adrenergico predominante) y el coritosol estimulan la liberacion de glucagon 11.3 Mecanismo de acción

El higado es el principal organo blanco para la accion de glucagon. este ultimo se une a un recetor de glucagon presente sobre la superficie celular de los hepatocitos. los receptores de glucagon son receptores conformados con 7 helices alfa transmembrana con una proteina G adherida a su extremo carboxilo intracelular 11.3

La union del glucagon con su receptor desencadena una serie de eventos conocidos como la cascada del AMP Ciclico

Cascada de amp cíclico El AMPc (ácido 3’5’-adenílico) es un nucleótido que se forma a partir del ATP por la acción catalítica de la adenilato ciclasa, la cual es una proteína intrínseca de la membrana plasmática, el AMPc se forma como respuesta a la interacción hormona-receptor. La interacción entre el receptor y la adenilato ciclasa es mediada por una proteína G. 11.1 Las proteínas G son proteínas heterotriméricas, que intercambian nucleótidos de guanina y que están compuestas por tres subunidades:
 * alfa (a)
 * beta (b)
 * gamma (g).

En su estado inactivo estás proteínas enlazan GDP, pero cuando este nucleótido es intercambiado por una molécula de GTP, la proteína pasa a su estado activo. 11.1

La subunidad a posee actividad GTPasa y cuando la proteína se activa (al enlazarse el GTP) se disocia del dímero bg. Tanto la subunidad a como la subunidad g anclan a la proteína G a la membrana a través de ácidos grasos.
 * Tipos de Proteina G:


 * 1) proteína Gs: activa a la adenilato ciclasa estimulando la síntesis de AMPc
 * 2) proteína Gi: inhibe a la adenilato ciclasa y por lo tanto provoca un descenso de las concentraciones de AMPc.

La diferencia entre ambas se encuentra en la subunidad a.
 * El Glucagon al unirse al receptor, el receptor interacciona con una proteína Gs cercana. Al unirse la Gs al receptor, el GDP se disocia y se sustituye por GTP, separándose la subunidad a del complejo bg. La subunidad a activada interacciona con la adenilato ciclasa y la estimula.
 * La adenilato ciclasa cataliza entonces la síntesis de AMPc y PPi a partir de Mg+2-ATP
 * las moléculas de AMPc formadas difunden al citoplasma, donde se unen a una proteína quinasa dependiente de AMPc (Proteína quinasa A) y la activan.
 * La proteína quinasa A (PKA) es un tetrámero constituido por dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas; al unirse el AMPc (modulador alostérico positivo) a las subunidades reguladoras, éstas se separan de las subunidades catalíticas dejando expuesto el sitio activo de las mismas.
 * La proteína quinasa A activa (es decir, las subunidades catalíticas), fosforila proteínas en residuos de serina (Ser) y treonina (Thr) y, de esta forma, altera la actividad catalítica de enzimas reguladoras clave.
 * La adenilato ciclasa permanece activa mientras que interacciona con a-GTP, pero una vez hidrolizado el GTP a GDP + Pi (por medio de la actividad GTPasa intrínseca de la subunidad a) a-GDP se separa de la adenilato ciclasa y se vuelve a asociar con el dímero bg.
 * el AMPc es rápidamente hidrolizado a AMP lineal (5’AMP) por la fosfodiesterasa de AMPc (PDE)
 * las proteínas fosforiladas por la actividad quinasa de la Proteína quinasa A, son desfosforiladas por acción de proteínas fosfatasas. 11.1

Algunas hormonas inhiben la actividad de la adenilato ciclasa. Estas moléculas disminuyen la síntesis de AMPc debido a que sus receptores interaccionan con la proteína Gi. Cuando Gi se activa, su subunidad ai-GTP se disocia del complejo bg e impide la activación de la adenilato ciclasa. Por ejemplo, la adrenalina puede activar a Gi actuando a través de los receptores a2-adrenérgicos. media type="youtube" key="JaxwoObax3I" width="425" height="350"11.2 Efectos del glucagón

El glucagon es una hormona contrarreguladora, que actua de una manera catabolica para oponerse a los efectos de la insulina. Los efectos hepaticos del glucagon son:
 * 1) estimulacion tanto de sintesis hepatica de glucosa(gluconeogenesis) como de la liberacion de reservas de glucogeno (glucogenolisis) para aumentar la produccion hepatica de glucosa
 * 2) estimulacion de la oxidacion de acidos grasos y de la cetogenesis, lo que proporciona un combustible alternativo( cuerpos cetonicos) que el cerebro puede emplear cuando no hay glucosa disponible.
 * 3) captacion hepatica incrementada de aminoacidos, que estimula la gluconeogenesis 11.3

El glucagon es una hormona que interviene en la rápida movilización de la glucosa hepática, y en menor grado de los ácidos grasos del tejido adiposo, por lo tanto actúa como movilizador de los substratos metabólicos de los depósitos de reserva. En el hígado, el glucagon se une al receptor y aumenta la concentración de AMPc, lo cual incrementa la cantidad de fosforilasa hepática que a su vez estimula la glucogenolisis y la salida de glucosa del hígado. El AMPc también estimula la gluconeogenesis hepática, ya que estimula a la piruvato carboxilasa y a la lipasa hepática.

También activa a las enzimas encargadas de la fosforilación de las histonas, de las proteínas ribosómicas y de los constituyentes de la membrana, por lo que también actúa como represor o estimulador de la síntesis de ciertas enzimas hepáticas. El glucagon también promueve la salida de potasio del hígado, esta acción puede o no estar relacionada con la gluconeogenesis.

El glucagon también incrementa la demolición de lípidos en ácidos grasos y glicerol debido a la estimulación de ciertas lipasas hepáticas y en menor grado adiposas. Cascadas de señalización media type="custom" key="19096322"

Elaborado por: Stefano Tassinari